药用高性能球形活性炭生产技术

药用高性能球形活性炭生产技术

——项目转让说明书

一、项目简介

药用高性能球形活性炭在日本是治疗肾功能不全、急慢性肾功能衰竭和尿毒症的一种重要的辅助药物。当前，我国乃至世界范围内，血液透析是慢性肾功能衰竭后期的主要治疗方法之一。然而，日本长期的临床实验结果表明，慢性肾功能衰竭患者若服用药用高性能球形活性炭，则可以有效地延长透析间隔周期并减少透析次数，能够有效改善和缓解当下所存在的透析次数频率高、费用高、对患者身体损害大等一系列问题，可以显著减少患者痛苦、延缓肾衰竭不可逆过程的进程，从而对肾衰竭、肾功能不全和尿毒症患者的生活质量带来很大的提升。

药用高性能球形活性炭在我国医药及保健品、食品等领域中尚属空白，本项目产品是受日本同类产品的启发而研发的。本团队独立研发了一套全新的生产工艺，能够以较低的生产成本制备出一种新型的药用高性能球形活性炭，其在各项理化性能数据上以及药用效果上，均能与该领域独角兽——日本吴羽化学公司出品的KEREMZIN（克里美净）相媲美甚至略优（参见后附的实测数据），同时具备生物安全性（参见后附的上海复昕化工分析技术中心出具的官方检测报告），可安全使用于人体。

本项目产品的生产技术已申报并获得了相关专利，具有显著的产品优势和巨大的市场应用前景，欢迎相关企业集团洽谈技术转让事宜。

本项目产品的药用机理、市场状况及规模分析、同类产品及质量要求、实测理化数据及性能与知名产品的对比、本项目产能规模建议及投资估算、本项目产品的生物安全性检测报告等，参见以下各项说明。

二、高性能活性炭的药用机理

1、肾功能衰竭病理

正常情况下，人的肾脏可以维持体内水分的恒定、电解质及酸碱水平的平衡、血压的控制、红血球的制造等，并可以影响副甲状腺荷尔蒙。此外，肾脏还有一个很重要的功能——排泄人体的代谢物。人体血液在快速不停地通过肾脏后，血液中的尿酸、尿素氮、肌酐等人体代谢产物会被肾脏清除掉。这些会干扰体内正常生化机能的物质被称为「尿毒素」。尿毒素大多会被健康的肾脏顺利清除，但当肾脏功能受损时，代谢物将因无法顺利排出体外而在体内逐步累积，达到一定程度便会引发肾功能衰竭，也即俗称的「尿毒症」。

肾功能衰竭可分为急性肾功能衰竭和慢性肾功能衰竭两种。急性肾功能衰竭时，肾脏的功能通常在几小时或者几天内便迅速恶化，多见于肾功能原本就不好，再加上药物使用或短暂缺血而引发；慢性肾功能衰竭（CRF）则是一开始并没有特殊症状，通常在几年、甚至几十年之间慢慢恶化。其成因很多，最常见的是由于糖尿病引起的肾病变。当前社会环境的改变，使得患有糖尿病的人数日益增多。据统计，在目前洗肾的人口中，约有四成是由糖尿病引起的，位列第二的是慢性肾丝球肾炎，位列第三的则是高血压诱发的肾功能衰竭患者，约占二成五。但不管什么原因，一旦血清肌酐大于正常值，就表示病人的肾脏功能已剩下不到一半，肾脏清除体内代谢物质的功能已大幅降低，并会逐渐出现一些尿毒症症状，如疲倦、恶心、呕吐、倦怠、食欲不振、衰弱、皮肤干燥、皮肤瘙痒、贫血、尿量减少、出血、蛋白尿、血尿等肾病变症候群。当肾脏大小萎缩到一定程度后，肾功能便会持续恶化。一旦到了尿毒症末期，通常是不可逆的，若不积极治疗，病人除了接受终身洗肾之外，只有肾脏移植才能挽救其生命了。

人体肾脏发生病变后，肾小球的滤过功能会逐步丧失并坏死，新的肾小球会不断补充。由于人体内肾小球细胞的数量是一定的，随着时间的推移，肾小球的数量便会逐步减少，至此，便意味着肾功能衰竭从此开始。当体内肾小球的数量低于正常值的50%后，便标志着肾病患者进入了「失代偿期」，肾脏的滤毒功能开始下降，血液中的毒素浓度升高，毒素浓度升高又反过来会加重肾小球的滤过负担，从而加速肾小球的坏死，由此形成恶性循环，加速患者进入「尿毒症期」，如图1所示。

2、高性能活性炭药用机理

本项目研发的药用球形活性炭为细小的微米级活性炭球形粒子，无毒无味，对人体无毒副作用，可长期服用。球形活性炭进入人体后可随食物无伤害地通过人体的胃肠道，并最终排出体外。由于活性炭具有高度的“精准吸附”功能，其在胃肠道内可有效地吸附尿毒素，并随排泄将毒素带出体外。随着胃肠道内有害毒素的浓度降低，人体及血液中因累积而浓度升高的尿毒素便会向胃肠道迁移，进而不断被活性炭带出体外，从而在一定程度上实现了人体肾脏的等同功能，将大量毒素排出体外，延缓血液中的尿毒素浓度增加速率，有效阻碍毒素在体内的累积，减缓CRF的推进速度（参见图1）。这正是日本产品KREMEZIN的药用机理，大量的临床研究表明，服用KREMEZIN可有效改善肾功能衰竭患者的尿毒症症状，大大延长肾透析的导入周期，减少透析次数，降低患者因透析带来的痛苦与伤害，并节省患者的治疗费用。

3、药用活性炭的研究历程

自1983 年起，日本研究学者便开始对经过特殊处理的球形活性炭进行了系统的临床前和临床中药理作用机制研究。临床前的研究主要通过将啮齿类及非啮齿类动物造模慢性肾功能衰竭，对受试药物进行试验和研究。试验结果证明，该药品通过其吸附作用，可提高肾功能衰竭动物体内的血清肌酐清除率、尿毒症毒素清除率、增进肾小球滤过率、肾血浆流量、改善肾小球肥大、肾血管系膜中高分子物质沉着率、肾小球硬化度等。

在动物试验基础上，日本原始研发单位自1978 年10 月起直到本世纪初期，不间断地进行测试和改进，将该药品用于试验临床肾衰竭病人的安全性和有效性。经过数千例受试者的试验，结果证明，药用球形活性炭通过吸附肾功能衰竭病人胃肠道内的尿毒症毒素，具备以下几点效果：

l  改善血清肌酐清除率、尿素氮含量。

l  延缓慢性肾功能衰竭（CFR）病人开始进行血液透析的时间和减少透析次数。

l  改善CRF 病人的尿毒症症状。

l  球形高性能活性炭与普通活性炭的区别除了对肌酐等毒素吸附量大、精准度高以外，还具备了对胃肠道内消化酶以及营养物的吸附量小、损耗小的特点，不易被小肠绒毛纠缠住，大大降低了副作用和便秘产生的几率。

经过上述长期的临床试验和研究，日本正式推出了能够安全运用于人体的著名药物，KREMEZIN，中文译名为「克里美净」（见图2）。由日本吴羽化学公司研发，田边三菱制药公司制造，日本三共医药公司经销，药效类别为：利尿剂，是用作治疗慢性肾衰竭和肾功能不全的辅助药物，包括胶囊剂和颗粒剂，分别于1991 年10 月4 日及2000年2 月14 日在日本上市。

图2 KREMEZIN（克里美净）外观

日本对药用活性炭的研究历程及其研究成果充分证明了药用活性炭对CRF患者的治疗效果，同时也证明了该药物运用于人体的使用安全性。本公司产品的各项理化数据以及吸附性能等均能与之相同，必然也具有同样的药品安全性和相同的治疗效果，所以该药品的上市理论上应当能够顺利通过药品的GMP认证[1]。

三、药用活性炭球市场分析

1、药用活性炭的药品现状

当前，全球范围内最著名的药用高性能球形活性炭球产品，当属日本吴羽化学公司的KREMEZIN，而且全球独此一家，没有可以与之媲美的同类药物，其在该领域内处于技术和市场的双垄断地位。KREMEZIN是临床上最常用的治疗慢性肾功能不全的药物，疗效确切、副作用小，为世界畅销药物之一。该药自2000年上市后，第二年销量就增长了一倍，2008年在日本本土的销量便达到了160吨。该药品曾经仅以其在日本本土的市场销量参与了世界药品销量排名，单品销量居全球排名第249 位。

KREMEZIN在日本本土以及台湾、欧美等国家的人用药品市场上作为处方类药物（兽用未调研），需要专业医师开具处方证明方能购买。KREMEZIN规格为2g×84包/盒，成人服用剂量为1包/次，3次/日。该药尚未公开进入我国药品市场，但目前已经能够通过网上购买，价格为1200-1800元/盒不等。KREMEZIN的市价在日本一直稳定为156日元/克（约合人民币10元/克），约合为1000万元/吨。

2、肾功能患病人数

根据国际肾病协会（ISN）等权威机构推测，全球肾功能疾病的患病率约占总人口的10%，其中CRF患者又占其中的10%，在CRF患者中有5%需要做肾透析治疗。以此推算，我国肾脏疾病患者约1.5亿人，CRF患者约1500万人，正在做透析治疗的患者人数约75万人。事实上，据中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）的准确统计，我国2021年接受肾透析治疗的确切人数为749573人，这一数据与ISN的推测结果完全吻合。除了做肾透析的患者外，我国还有126372人在做腹膜透析，这类患者也属于CRF患者，只不过腹透的费用较低，不少人由于费用原因会选择这种治疗方式。所以我国肾功能衰竭的实际患病总人数为87万人。

3、市场预测

药用活性炭药品的市场需求可通过接受肾透析治疗的患者人数及其服药剂量加以推算，实际需求应该比这种推算结果还要大得多，因为接受肾透析治疗便意味着肾衰竭进程已经到了较为严重的程度。

肾透析患者的服药剂量为3包/日，2克/包，则每位患者的活性炭服用量约为2.2公斤/年，按全国87万患者计算，则服药量达1914吨/年。根据国际肾病协会（ISN）2018公布的数据，全球有8.5亿人患有肾病，则CRF患者8500万人，透析患者425万人，于是可推出全球活性炭市场需求为9350吨/年。

若售价按KREMEZIN的市价计算（1000万元/吨），则我国药用活性炭仅用于透析患者的市场价值便高达191亿元/年，全球约为935亿元/年，约合150亿美元/年。

当然了，药用活性炭的市场价值要比上述计算小很多，因为即使KREMEZIN在我国的售价也已大幅降低，最低为1200元/盒，以此可得其市值为714万元/吨，则国内市场规模为136亿元/年。若我公司产品按KREMEZIN的半价销售，则市场规模约为68亿元/年，这一规模仍然是巨大的。

如果将药用市场扩大到CRF患者，则市场规模将扩大20倍，则市场规模就相当惊人了。

四、药用活性炭的性能要求

1、同类药物及其性能

除KREMEZIN外，国内河北长天药业有限公司出品了药用炭片“爱西特”，其为胶囊制剂，国内各大药店有售。爱西特药用炭片胶囊内的药物成分主要为大小不规则的黑色碳粉，功效用于治疗腹泻及胃肠胀气。在临床中，由于同类型药物的紧缺，临床大夫也会建议CRF患者使用爱西特配合尿毒清、肾衰宁等药物来降低肌酐以控制病情，但治疗效果远远无法与KREMEZIN相比。

爱西特活性炭为椰壳等天然产物经高温碳化、再经活化后破碎而成，有一定的吸附作用，但存在很多问题：

（1）天然产物中重金属等杂质含量难以控制，产品质量得不到保证。

（2）吸附性能低：天然产物制备的活性炭强度较低，形成的孔道比较单一，基本上都是小于1nm的微孔，但是肌酐等毒素在这种微孔通道内的扩散很慢，故很难充分发挥炭粒内部孔道的吸附作用。这样一来，真正起到吸附作用的就只能主要是炭粒的外表面，而炭颗粒又很难被研磨到2微米以下，导致炭粒比表面积较小，吸附量有限。

（3）爱西特经研磨而成，其炭粒有棱角，一方面可能会划伤胃肠道壁，另一方面易被胃肠道的绒毛缠绕而残留，起不到将毒素带出体外的效果，而且容易造成便秘。事实上，爱西特最大的问题便是容易便秘，使患者恐惧。爱西特的易便秘特性导致它反而成为了治疗腹泻的一种辅助药物。

国内也曾出现过一些研究或生产同类药物的消息，但均无下文。

2、活性炭药物的理想性能

理想的药用活性炭应当具备以下特性：

（1）具有圆滑的球体形貌，这样不容易划伤胃肠道，且不容易被胃肠道绒毛缠绕而残留在体内，炭球的这一特性可以用炭球的球形度来表征；

（2）炭球具有适度的粒径，过大会降低炭球的比表面积，并增加颗粒内孔的长度，影响吸附的速度和吸附量；粒径过小则容易被绒毛缠留，甚至被小肠绒毛吸收（进入血液），起不到将毒素带出体外的作用。合适的粒径为亚毫米级（粒径在100-1000um之间），以粒径在200-500um为宜；

（3）炭球的内部应当具有结构合理的大孔、中孔和小孔，形成孔道相通性较好的立体架构。使炭球具有超高的吸附能力（吸附表面积大），极快的吸附速度（良好通畅的孔道），同时又保证了足够的机械强度（立体孔道，不易破碎），不至于因胃肠道蠕动而破碎。这一特性可以用炭球的比表面积和孔容积来表征，合适的炭球应当具有较大的比表面积和较大的孔容积；

（4）除了上述形貌要求之外，炭球要有足够的纯净度，尤其要控制重金属等人体有害元素的含量，以免对人体造成伤害。这种药物本身的安全性是十分重要的，因为CRF患者很容易感染，而且一经感染便很难治愈。这一特性可以用炭球的纯度以及杂质含量来表征，尤其要控制对人体有害的重金属杂质含量；

（5）此外，活性炭球的一项最重要的性能是对目标物质要具备足够的吸附能力。这项功能对活性炭提出了两方面的要求：一是要有强大的吸附能力，能够最大程度地吸附足够多的物质；二是吸附功能要有高度的选择性，即能够最大限度地吸附目标物质，而不吸附或少吸附其他人体有用物质，以免破坏人体体液的平衡，造成人体伤害，同时不至因吸附其他物质而降低对目标物质的吸附能力。这一特性需要对活性炭进行改性处理，使其表面具有特殊的官能基团，这种基团具有高度的选择性和吸附能力。这一特性的实现是非常艰难的，需要大量的研究和实际测定，这也是KREMEZIN经过长达数十年研究时间才走向市场的主要原因之一。活性炭的选择性吸附能力可以通过对目标物质的吸附量实验来实际测定。

3、本项目产品性质

图3和图4是本项目经过核心工艺处理后所得到的活性炭球，其形貌为黑色的多孔球形炭素粒子，每粒小球内含有许许多多的纳米级介孔，介孔形成的表面积十分巨大。主要特性参数为：球形度>95，直径0.2-0.4um，孔容积约0.535cm3/g，比表面积1200-1400 m²/g（足球场大小），这些特征参数足以与KREMEZIN相媲美。

图3 本项目球形活性炭形貌

图4 本项目球形活性炭电镜图

另外，为了使本项目产品对人体主要代谢物肌酐等毒素以及重金属等人体有害物质具备“精准吸附”能力，我们采用特殊工艺对活性炭表面基团进行了物理和化学改性，严格控制了活性炭表面的功能基团种类。通过大量实验筛选出对肌酐亲和力和吸附力较强的活性炭表面官能基团，然后在保证炭球高硬度、高比表面积、高孔容积的前提下，通过特殊工艺使活性炭表面带有大量选择性功能基团，从而可以对肌酐等人体主要代谢产物、重金属等有害物质进行有针对性的吸附和移除。不仅如此，经过改性后的表面特殊基团还表现出对胃酸、消化液等人体营养成分的低吸附能力，使人体的胃肠道体液不影响炭球的吸附功能，从而实现了对目标物质的选择性精准吸附。本项目的表面改性及精准吸附机理如图5所示。在实测过程中，本项目球形活性炭在人体体液模拟环境下，表现出了对胃酸、营养液等有益成分吸附很少或者不吸附，对肌酐及重金属等有害成分吸附较多，这充分说明了本产品对肌酐等代谢产物的精准吸附功能。

图5 精准吸附机理

五、理化数据对比

基于KEREMZIN在市场上独一无二的独角兽地位，其在药用高性能球形活性炭研究上的卓越贡献，以及它在治疗肾功能疾病方面的优秀成效，我们选择该药品作为与本项目产品进行对比的对象。这种对比仅限于学术方面的讨论和研究，不具备其他方面的意义。在此也向帮助了无数肾衰竭患者的日本吴羽化学公司研发团队、吴羽化学公司，以及为此努力的诸位医师和病患致敬，也激励我们为了药用高性能炭球的研发和应用而继续努力。

本产品采用KREMEZIN测试数据同等的实验和测试条件，通过观察、测试，并与KEREMZIN 的详细数据进行对比，以下称KEREMZIN为「克里美净」，主要理化数据测试结果如表1所示。

表1 主要理化数据对比

除了上述理化数据以外，药用活性炭还有一项最重要的特性——选择性吸附性能。我们采用了实验室模拟环境：25%浓度的人体胃肠模拟液，肌酐毒质大约为人体常规浓度的20倍左右（与CRF患者相当）。经本项目产品吸附后，肌酐残留量为64%；克里美净吸附后残留81%。实际吸附效果为：本产品吸附量为36%，克里美净吸附量19%。可见本公司产品的吸附量接近克里美净的2倍，这也是前文曾说本公司产品性能略优于克里美净的依据，两者吸附效果可用图6表示。

图6 吸附性能对比

根据以上两产品的理化性质及性能对比，可以概括为以下几点：

（1）产品外观、光泽、硬度、粒径等，基本一致；

（2）重金属及有害元素含量略低于日本产品；

（3）比表面积、孔容等指标符合日本产品标准；

（4）吸附性能接近克里美净的2倍。

六、投资成本估算

1、产能规模建议

本项目产品的生产技术建立在科学的理论研究、充分的实践探索，以及对先进的同类产品的借鉴基础之上，到目前为止在世界范围内未发现采用同种技术的生产方法。但是，技术先进并不代表方法复杂，我们恰恰能够以简单的生产工艺和设备实现本项目产品的生产。我们的产品生产方法简单、工艺条件宽松、参数控制容易，而且原料易得、成本低廉，既能够小规模分批操作，也能够大规模连续生产，生产规模和风险控制均十分灵活。

尽管本项目产品的市场规模巨大，但为了降低投资风险，我们仍建议投资者适当控制产能规模，未来逐步发展，循序渐进。

因此，建议投资者初期规模放在10-50吨/年可能较为适宜。待做大做强之后，随时可以扩大生产规模，因为我们的生产方法是很灵活的。

2、投资风险评估

本项目产品的生产为高温常压操作，生产过程本身没有太大的风险，风险主要来源于以下几个方面：

（1）环保风险：本项目生产过程需要高温环境（约1000℃），并且会产生少量带有恶臭气味的有毒气体和废焦油等，这些排放物质即工业上所说的VOC（挥发性有机化合物）。如何处理VOC使企业顺利通过环评认证是本项目的风险之一。对于本项目所产生的VOC，目前国内已有标准化三废处理方法和设备，可以通过相关的配套设备加以解决，因此这一风险是比较容易解决的。

（2）药品的GMP认证风险：众所周知，药品的GMP认证是非常艰难的，需要很长的申报周期，需要准备一系列材料，经过一系列流程，办理一系列手续，通过一系列审查，获得一系列批准，取得一系列认证……，还要有充分的临床试验等等。尽管我们对本项目产品充满信心，相信能够顺利通过各项认证，但是这项工作能否顺利过关，主要取决于企业团队的执行力，还不可避免地需要较长的走过场时间。这一风险也是我们建议企业缩小初期建设规模的原因之一。为了降低这部分风险，我们建议企业在生产的初期阶段（获得GMP认证之前）将产品用于食品、保健品等领域，相应的资格门槛要低得多。还可以将本产品用于其他领域，活性炭的更多用途可参阅下一小节的说明。

（3）市场风险：本项目产品面对的是一个巨大的市场，推出的是一种国内全新的药物，面对的人群是一些身体相对虚弱的群体，所以必须有一个强有力的市场运作团队和专业的市场管理及营销队伍，这部分风险是企业必须要面对的，有可能会不可避免地出现一些问题甚至法律纠纷。

3、活性炭更多用途

事实上，活性炭的用途是十分广泛的。比如，以上讨论的是将活性炭作为药物由患者服用。其实，对于我国那87万需要做透析的患者来说，用来给他们做肾透析的透析机也必不可少地需要使用医用活性炭。2021年全国血液透析中心的数量有6302家，腹膜透析中心有1092家，每一家透析中心都有若干透析机，每一台透析机都需要使用并更换大量的活性炭吸附剂，其用量之大难以想象，要是产品足够好，再扩展到全球呢？

活性炭的用途正在不断的迅速拓展之中，已有报道将活性炭用于癌症的辅助治疗，克服抗癌妥药物引起的腹泻，还可以用活性炭作为药物递送的载体等等。

活性炭除了医疗方面的应用之外，还可以用作为催化剂载体、色谱柱填料、贵金属回收、超纯水处理、空气净化、溶剂回收、香烟过滤嘴等等很多领域。这些应用领域都具有很大的应用市场。举例来说，将活性炭填充于香烟过滤嘴中，这种做法可能是过滤嘴近阶段就会或者已经实现的改进，这样可以充分过滤掉香烟中的焦油和尼古丁，大大降低香烟对人体的伤害。香烟的销量不言而喻，未来过滤嘴中活性炭的用量之大也就可以想象。如此一来，既增加了国家税收，又降低了人体伤害，香烟的生产与销售就成为利国利民的事了。

4、投资估算

本项目投资的大小与生产规模、工艺路线、公共设施、人力资源、公用工程、工程建设标准等密切相关。本团队主要以科研为主，在公共设施、人力资源、工程建设、生产许可、认证评估等方面的经验严重不足，这些方面的投资只能由投资者企业自行估算。

年产10吨规模的小型企业，生产方式为间歇式分批操作，用于设备及技术方面的投资不超过1000万元。这一数据是保守的，实际费用应当不需要这么多，但我们的原则是以谨慎的态度给出安全的预测，这是我们的工作态度。

其实，若是采用大规模的连续化生产方式，即便产能达到年产数十吨上百吨，投资也不会十分恐怖。但规模过大风险也大，投资者需谨慎对待。

理论科学、技术先进、方法简单、成本低廉、产品高端是本项目的特色，也是本项目的价值所在。

5、生产成本及利润

前曾述及，本项目生产的原料易得，价格低廉，生产的最大成本主要是用于高温生产的电能费用，故生产过程中的设备保温以及节能控制应当给予足够的重视。这里给出比较保守的成本估计（以吨产品为基准）：原料10万元/吨，电耗40万元/吨，人工20万元/吨，合计成本70万元/吨，其中水分最大的是电耗，实际能耗如何，取决于企业的有效节能措施以及生产管理水平。

本项目产品的市场价格可以按目前KREMEZIN在国内的最低售价的一半来估算。目前克里美净在网上可购的最低价为：1200元/盒（84包/盒，2g/包），经折算可得克里美净的市价为：714万元/吨。因此，本项目产品的市价可设定为350万元/吨，则年产值（10吨）为3500万元/年。

净利润可这样估算：

　　　　3500（产值）-70*10（生产成本）-800（营销费用）=2000万元/年（净利润）

可见，1年或许就可以收回本项目的全部投资，投资的价值不言自明。本项目产品若是能够顺利拿到药品GMP认证，其价格还有上涨空间，届时利润空间将更大。

当然了，如此小规模的产能远远无法满足国内市场的需求，后期的发展前景如何，一切就看企业的决策和运作能力了。

七、转让事宜

1、转让费用

本项目转让形式有两种：普通转让和一次性买断转让。有意从事本项目产品生产的企业或单位，可与我公司技术部主管姜教授（电话13776846720）联系，或来我公司实地考察并洽谈转让事宜，项目转让形式和转让费用由双方协商确定。

2、转让权责

本项目的转让合同由双方共同商定，转让合同签订后，本公司将派专人参与并指导企业从场地建设、设备安装调试、质量检测，直到能够正常生产的全过程，具体职责参见转让合同。

八、生物安全性检测报告

以下是上海复昕化工分析技术中心对我公司送出的药用高性能球形活性炭样品的检测报告，具备足够的权威性和充分的说服力。